Devitalizace - chyba v pristupu

V poslednich nekolika mesicich vede odborna i laicka verejnost rozsahlou
diskuzi o vhodnosti ci nevhodnosti lecebne metody DEVITALIZACE, tedy metody
podvazani chorobne zmenene tkane. Metoda se pouziva zejmena pri lecbe
rakovinovych nadoru, a to relativne dostupnych a relativne kompaktnich,
zejmena bez metastáz. Je zajimava ale tim, ze v nekterych pripadech staci
lecit dostupne projevy, pricemz se vyleci i projevy nedostupne, nekdy i
vcetne metastaz, jakoby se organizmus v prubehu lecby naucil rozeznat
nemocnou tkan od zdrave.

Ti, kdo povazuji metodu za samospasitelnou nebo za rovnou napr. chemoterapii
nebo operativnim zasahum, se myli. Metoda ma odlisny charakter a s "tvrdymi"
metodami ji nelze srovnavat, i kdyz nekdy dokaze uplne zazraky.

Pokud metodou devitalizace budeme lecit nemoc, a ne pacienta; nasledky
nemoci, a ne jeji priciny; pausalne, a ne individualne; pokud metoda nebude
soucasti komplexniho pristupu k pacientovi a (tam, kde je to treba)
komplexni lecebne strategie, bude jen malo ucinna.

DEVITALIZACI radi alternativni medicina mezi "mekke" metody, co znamena, ze
ji lze z alternativniho hlediska pouzivat jen prisne individualne a nebo jen
jako soucast komplexni lecby zahrnujici jednak poznani komplexnich
souvislosti vzniku onemocneni a jednak pouziti celeho spektra dalsich
"mekkych" metod. "Prisne individualne" znamena pouziti v pripadech, kdy je
uspesna indikace metody vysoce pravdepodobna, zrejma, objektivne, anebo diky
subjektivnim schopnostem diagnostika, napr. u jasnovidnych diagnostiku, v
rukach kterych se i banalni lecebne prostredky, jako napr. bylinne caje mohou radit mezi leky prvni
volby. Moderni diagnosticke pristroje, samozrejme, spravnost indikace metody
mohou i na poli skolske mediciny podstatne upresnit. Faktem zustava, ze jen mala cast lecitelu, kteri
se za jasnovidne nebo senzibilni vydavaji, ma spolehlive vysledky, a ze
malo lecitelu spolupracuje s lekarem vybavenym potrebnou technikou a
personalem. Lekari lecitelum podobne "operativni" metody obecne k provadeni
nedoporucuji, presto, ze napr. metodu devitalizace lecitele provadeli jen na snadno pristupnych, vetsinou koznich nadorech. Obecne se tedy lecitelum nedoporucuje metodu pouzivat bez
spoluprace s lekari, nebo se alespon nespolehat na jeji samospasitelnost, v
co poctivi lecitele nastesti u mnoha alternativnich metod ve vetsine
pripadu neveri.

Dnesnim lekarum a vyzkumnikum je ale treba vzkazat: Pokud metodou budeme
lecit v nejake izolovane, sterilni podobe, a tak ji take zkoumat a hodnotit,
nedostaneme uspokojive vysledky (co dosavadni vyzkum do znacne miry
potvrdil) a nepomohou sebedelsi a sebeodbornejsi pokusy a diskuze.

Metodu je mozne uplatnovat i v kombinaci s "tvrdymi" prostredky a terapiemi
skolske mediciny nebo nasledne po takove lecbe. Tim se vsak snizi jeji
hodnota a zretelnost jejiho ucinku. Presto vsak "pouze hloupy a bezohledny
clovek muze upirat nemocnemu pravo na posledni, byt nejisty, pokus o
uzdraveni" (J. Pravdík)

Metodu devitalizace muzeme jen malo zkoumat "pod mikroskopem"; mnohem lepe
ji pozname, pokud ji sverime do rukou lekarum, kteri budou moci svobodneji
uplatnit svuj tvurci rozum a cit pri jejim uplatnovani a poznavani,
zejmena v ramci kombinovanych, resp. komplexnich systemu lecby.

Svoboda lekaru vsak mj. souvisi s penezi a s pristupem zdravotnich
pojistoven. Pokud zdravotni pojistovny nebudou proplacet alespon v
oduvodnenych pripadech ziviny a suplementy a v praxi osvedcene
alternativni postupy, bude svoboda lekaru jen iluzorni a i jen primerena
zakladni lecba bude vysadou bohatych . Muzeme (a meli bychom) si v tomto
ohledu brat priklad z nekterych vyspelych zapadnich zemi. Proc bychom se
meli stale ucit jen na vlastnich chybach a karambolech!

Metodu DEVITALIZACE znaji a pouzivaji lecitele pri lecbe povrchovych nadoru,
vyrustku a bradavic odedavna, aniz by je teto metode musel vzdy nekdo ucit.
Kolik takovych uzitecnych metod by mohli lecitele, lekari a zdravotnicky
personal objevovat, uplatnovat a ucinne kombinovat u svych pripadu vcetne
tech nejvaznejsich, pokud by lecbu usmernoval mene byrokraticky aparat a
pokud by tvurci a pro pacienty v globalu jednoznacne prinosna prirozenost
lekaru a lecitelu byla mene svazovana zdanlive logickymi predpisy a
narizenimi. Spor o DEVITALIZACI je vyznamny zejmena z toho duvodu, ze jde o
precedentni pripad pristupu k mnoha dalsim metodam alternativni a k
pacientum setrne mediciny.

Darius Nosreti

Vase a dalsi nazory a clanky a linky k tematu zverejnim

LINKY DEVITALIZACE
LINKA 1 xxx	LINKA 2 xxx	LINKA 3
LINKA 4 xxx	LINKA 5 xxx	LINKA 6 xxx
LINKA 7 xxx	LINKA 8 xxx	LINKA 9 xxx
LINKA 10 vyzkumne zpravy MZCR	LINKA 11 Martin Tlustů	LINKA 12 Martin Tlustů-ANGL.

LINKY
HOME CLANKY	ZVON Refomni hnuti domacich a zahranicnich Cechu a Cechoslovaku	HOME ARCHEUS Databaze alternativni mediciny

SOUVISEJICI TEMATA
NA OCHRANU PACIENTU Obcanske sdruzeni	LECITELSTVI Zakon o zdravotni peci a kriminalizace lecitelu	AIDS
KONOPI Hnuti za primou demokracii	xxx xxx	xxx xxx

PRILOHY

Lze jen smutně konstatovat, že ani v takzvaně svobodných demokratických zemích nedostane smrtelně nemocný pacient šanci, aby řádně informován mohl sám vědomě a zodpovědně rozhodnout o tom, chce-li včas, tzn. předtím než mu chemoterapií a ozařováním nevratně zabijí imunitní systém, podstoupit experimentální léčbu, která mu může zachránit život. (ze stranek Nove biologie)

LINKY, kontakty, literatura k tematu devitalizace

http://www.devitalizace.net/
tukan@volny.cz

http://zpravy.idnes.cz/fulltext.asp?strana=1&Hledej=Hledej&search=devitalizace

http://www.gewo.cz/health/gnsb.htm

http://www.iapg.cas.cz/uzfg/devitalizace/devitalizace.htm
urychova@iapg.cas.cz

http://www2.webpark.cz/devitalizace/
http://www.club.cz/mb/diskuze.asp

www.pacienti.cz
http://www.pacienti.cz/dcInvKo1.htm
pacienti@pacienti.cz

http://devital.webpark.cz/

http://www.pandora.cz/list/devital

http://www.doktorka.cz/run/chat/treplies.asp?message=408&page=2
http://www.doktorka.cz/run/chat/addnew.asp?messagetype=y&messageid=408&replyid=408&subject=Devitalizace


aktiviste, odbornici, zasvecenci
Luboš Olejár, Svaz pacientĚ ťR
režisér Mgr. Vladislav Kvasnička: 0603 442 924, (02) 6122 5517.
lékař, kt. spolupracoval s Dr.Fortýnem, Dr.Jos. Krajník: krajnikj@pnsp.rcenet.cz ,
či primar Dr. Karadzos, kt. s Dr. Fortýnem operoval 15 let: georgios.karadzos@nemsem.cz,
Dr.Náprstek, kt. kdysi operoval nádory prsů: Michael.N@seznam.cz ,
ev. Doc.Chaloupka, kt. operoval 19 pacientů (ve stavu, kdy by všichni na 100% zemřeli, ale 4 zijí): frantisek.chaloupka@nmskb.cz 57197 177 (176)




publikace a konference :

Fortýn K., Jílek F., Veselský L.: K některým problémům střevních poranění. Rozhledy v chirur. 58: 399-406 (1979)

Fortýn K., Horák V., Hruban V., Klaudy J.: Devitalization therapy of malignant melanoma in animal model (miniature pig). Abstracts of Int. Symp. on Supportive Care in Oncology, 24.-26.9. 1998, Prague, p. 152

Fortýn K., Hradecký J., Hruban V., Horák V., Dvořák P., Tichý J.: Morphology of regenerative changes in the kidney following experimental ischemia. Int.Urol.Nephrol. 19: 9-19 (1987)

Fortýn K., Hradecký J., Hruban V., Pazdera J., Klaudy J., Veselský L., Kolín V., Horáček J.: Some technical conditions to help the study of the physiological and pathophysiological functions of the small and large intestines in experiments. Folia Veter. 26: 33-61 (1982)

Fortýn K., Hruban V., Horák V.: Treatment of malignant melanoma. Brit.J.Surg. 81: 146-147 (1994)

Fortýn K., Hruban V., Horák V., Hradecký J., Tichý J.: Melanoblastomová nemoc u laboratorních miniprasat: model pro studium lidských maligních melanomů. Vet.Med. 39: 597-604 (1994)

Fortýn K., Hruban V., Horák V., Tichý J.: Neradikální chirurgická léčba maligních melanomů u pokusných miniprasat. Model pro lidskou onkochirurgii? Abstrakty - 18.Brněnské onkol. dny, 26.-27.5.1994, Brno, str.11

Fortýn K., Hruban V., Horák V., Tichý J.: Experimentální léčba zhoubného melanomu pomocí ischemizace (devitalizace). Klin. Onkol. 1: 11-15 (1995)

Fortýn K., Hruban V., Hradecký J., Tichý J.: Ischemizace zhoubných nádorů gastrointestinálního traktu jako pokus o paliativní léčebný zákrok v onkochirurgii. Klin. Onkol. 1: 7-10 (1989)

Fortýn K., Hruban V., Hradecký J., Tichý J., Dvořák P., Horák V.: The devitalization of the stomach by devascularization technique. Acta Chir.Hung. 29: 163-172 (1988)

Fortýn K., Hruban V., Hradecký J., Tichý J., Dvořák P., Horák V.: Experimental devascularization (devitalization) of the rectum and sigmoideum. Z.Exp.Chir.Transplant. kunstl.Organe 22: 173-179 (1989)

Fortýn K., Hruban V., Hradecký J., Tichý P., Horák V.: A technique of the segmental devitalization of kidneys in experiments. Z.Exp.Chir.Transplant.künstl.Organe 21: 275-280 (1988)

Fortýn K., Kopáč J., Horák V., Hruban V., Hradecký J., Dvořák P.: Změny biochemických parametrů v krevním séru po experimentální devitalizaci střeva. Čas.Lék.čes. 126: 303-305 (1987)

Horák V.: Devitalizační technika v léčbě nádorů. Lékařské listy – příl. Zdrav. Novin č.5: 8 (1995)

Horák V., Fortýn K., Hruban V., Klaudy J.: Hereditary melanoblastoma in miniature pigs and its successful therapy by devitalization technique. Mol.Cell.Biol. 45: 1119-1129 (1999)

Horák V., Fortýn K., Klaudy J., Hruban V.: Characterization of hereditary melanoblastoma in miniature pigs. Abstracts-15th Biol.Days, 6.-8.9. 1999, In: Cells, J.Berger (ed.), Kopp, České Budějovice, p.66

Horák V., Hruban V., Fortýn K., Klaudy J.: Malignant melanoma in miniature pigs. Pigment Cell Res. 11: 254 (1998) (Abstracts-8th Meeting of the Eur. Soc. of Pigment Cell Res., 23.-26.9. 1998, Prague)

Fortýn K., Hradecký J., Pazdera J., Klaudy J., Hruban V., Dvořák P., Matoušek J., Tichý J., Kolín V.: Dien Dünn- und Dickdarmdevaskularisation (Devitalisation) und einige Möglichkeiten der therapeutischen Ausnutzung dieser Operationsmethode. Z. exp. Chir. Transplant. Künstl. Organe 18, 42-50 (1985)

Delaney, E., Martinot, M., Cobanalo, B.: Les occlusions par cancer colique (a propos de 110 observations). Presse méd. 69 (1961), 1893–1898.

Diggs, Ch. H.: Carcinoma of the colon: epidomiology, etiology, diagnosis, and treatment. Amer. J. med. Sci 277 (1979), 4–16.

Fortýn, K., Jílek, F., Veselský, L.: Some problems of intestinal injuries. Rozhl. Chir. (česky) 58 (1979), 399–406.
 
Mašurka, V., Míšek, J.: Treatment of the rectal cancer by electrocoagulation. Rozhl. Chir. (česky) 53 (1974), 585–589.

Gerard, A., Dereume, J. P., Pector, J. C.: Les obstructions digestives par cancer du colon at du rectum. Bull. Soc. int. Chir. 30 (1971), 538–543.

Graham, S., Mettlin, C.: Diet and colon cancer. Amer. J. Epidem. 109 (1979), 1–20.

Madden, J. L., Kandalaft, S.: Electrocoagulation. A primary and preffered method of treatment for cancer of the rectum. Ann. Surg. 166 (1967), 413–419.
 
Madden, J. L., Kandalaft, S.: Clinical evaluation of electrocoagulation in the treatment of cancer of the rectum. Amer. J. Surg. 122 (1971), 347–352.

Miller, A. B.: Epidemiology of colorectal cancer. Canad. J. Surg. 21 (1978), 209–210.

Minster, J.: Comparison of the obstructing and not obstructing carcinoma of the colon. Cancer 17 (1964), 242–247.

Reddy, B. S., Mastromarino, A., Wynder, E.: Diet and metabolism: Large bowel cancer. Cancer (suppl.) 39 (1977), 1815–1819.

Strauss, A. A., Appel, M., Saphir, O.: Immunologic resistance to carcinoma produced by electrocoagulation. Surg. Gynec. Obstetr 121 (1965), 989–993.
Winkler, R.: Das kolorektale Karcinom, Fortschr. Med. 96 (1978), 115–119.

Fortýn, K., Hradecký J., Pazdera, J., Klaudy, J., Hruban, V., Dvořák, P., Matoušek, J., Tichý, J., Kolín, V.: Experimental elimination of various intestinal segments by means of devascularization (devitalization). Z. Exp. Chir. 18 l (1985), 34–41.

PRILOHY ZE STRANEK MZ CR

Protokol klinického hodnocení léčebné metody s názvem


Hodnocení efektu devitalizačních operací
u maligního melanomu


Kódové označení studie : DEVIT_MM - den/měsíc/2002

Schválení VR MZ ČR :

Autor protokolu : Vědecká rada pro devitalizaci
Svazu pacientů ČR, Sokolská 32, 120 00 Praha 2
Tel. 02-2426 6666, Fax: 02- 5721 5757
E-mail: pacienti@pacienti.cz
http://www.pacienti.cz


Protokol je zpracován na základě experimentálních podkladů Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově.

Protokol klinického hodnocení devitalizace představuje konsensus vzešlý z pracovních schůzek Vědecké rady pro devitalizaci Svazu pacientů ČR 21.10. a 23.11.2001, jednání se zástupci chirurgických pracovišť v Semilech, Praze 1, Roudnici, Brně, ministrem zdravotnictví dne 15.11.2001 a hodnocení průběžné zprávy Vědecké rady MZ. Některé části protokolu jsou převzaty z návrhu 1. klinické studie připraveného Masarykovým onkologickým ústavem.

Součástí protokolu je formulář Informovaného souhlasu pacienta a Žádost pracoviště o povolení nezavedené metody zpracovaná podle Směrnice MZ ČR 4/1985 (§ 4 odstavce 2).

Protokol odpovídá předpisům o ověřování nových poznatků na živém člověku za použití metod dosud nezavedených v klinické praxi po § 27b zák.č. 20/166 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a směrnici MZ č. 4/1985 Věst. MZ (reg. částka 24/1985 Sb.). Aplikace vyhlášky č. 472/2000 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv, je užito podpůrně v případě, kdy daná problematika není řešena výše uvedenými právními předpisy.


1. Základní informace

a) Na základě experimentálních podkladů Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově byla MUDr. K. Fortýnem, CSc., RNDr. V. Horákem, CSc. a kol. vyslovena hypotéza, že zhoubný nádor (nebo jeho část) zbavený chirurgickou cestou napojení na cévní oběh podvázáním arterií a vén, které jej zásobují, podléhá regresi a postupné resorpci. Imunologické procesy vyvolané touto destrukcí nádoru vedou následně k likvidaci nádorových buněk ve všech ložiskách v organismu včetně vzdálených metastáz. Tato hypotéza je podporována ve vědeckých časopisech publikovanými výsledky dříve nesystematicky prováděných výkonů této povahy v klinické praxi MUDr. K. Fortýna, CSc. a především systematickou experimentální prací na prasatech, psech a jiných zvířatech provedenou v ÚŽFG AVČR pod vedením RNDr. V. Horáka, CSc. Jde přitom jednak o pozorování devitalizací indukované regrese melanomů speciální linie miniaturních prasat (kde se onemocnění melanomem vyskytuje jako dědičné) a maligních nádorů u psů (především karcinomů mléčné žlázy), jednak o zánik orgánů (nebo jejich části) bez nádorového onemocnění (především střeva, žaludku a ledviny) po jejich devitalizaci. Dokumentace z dřívějšího klinického použití devitalizační metody MUDr. Fortýnem ani zkušenosti z experimentální práce na zvířatech neprokázaly v důsledku tohoto zákroku žádný rozvoj závažnějších infekčních a septických stavů nebo jiných zdraví či život ohrožujících komplikací. Tato skutečnost byla navíc nesporně potvrzena při probíhajícím klinickém ověřování metody devitalizace podle protokolů schválených Vědeckou radou MZ ČR na všech čtyřech pracovištích zapojených do této první klinické studie. Nyní je žádoucí bez odkladů uznat techniku devitalizačního zákroku za použitelnou bez nebezpečí a začít ověřovat její léčebný potenciál u vhodných klinických případů nádorových onemocnění v situacích, kdy z pohledu standardně zavedených metod není k dispozici jiný účinný způsob směřující reálně k vyléčení nebo zlepšení zdravotního stavu, nebo kdy nemocný se standardním postupem výslovně nesouhlasí.

b) Příloha č.1) - tabulka – Účinek devitalizace na různé orgány a nádory u pokusných zvířat.

c) Příloha č.2) – Imunologický pohled na devitalizaci.



2. Cíle klinického hodnocení

Klinické hodnocení sleduje při ověřování metody chirurgické devitalizace nádorů především tyto cíle :
a) ověření efektu metody na devitalizovaný nádor z hlediska úplnosti a trvání jeho regrese
b) ověření vlivu provedené devitalizace primárního nádoru na chování jeho metastáz, nebo lokálně provedené devitalizace metastázy na chování primárního nádoru, případně ověření vlivu současně či následně provedené chirurgické devitalizace primárního nádoru a metastáz.
c) zjištění případných komplikací a změn v kvalitě života nemocných navozených aplikací metody.
d) sledování klinicky či laboratorně prokázaných změn v imunologické reaktivitě operovaného pacienta po chirurgické devitalizaci a to i při současně individuálně indikované adjuvantní imunoterapii aplikované před i po chirurgickém devitalizačním výkonu nádoru.

Sledovanými parametry jsou :

a) měřitelná velikost devitalizovaného nádorového ložiska a její změny v časové řadě týdnů a měsíců, klasifikace odpovědi podle UICC (CR,PR,MR,SD,PG), persistence nádoru nebo místní recidiva
b) změny ve výskytu a měřitelné velikosti metastatických ložisek, interval do progrese (progression-free survival), celkové přežití (overall survival)
c) hodnocení kvality života před a po léčbě podle kriterií QoL30
d) typ komplikace, rozvoj komplikace v čase, způsob řešení komplikace, důsledky komplikace
e) sledování klinické imunologické reaktivity nemocného (průběh event. S devitalizací souvisejících i tzv. interkurentních infekčních komplikovaných systémových i orgánových změn a konečně případných projevů energeticko-metabolického deficitu) a dále vyšetření imunologického profilu pokud možno před devitalizací nádoru i opakovaně po jejím provedení.


3. Plán klinického hodnocení

Jde o otevřenou prospektivní studii u nemocných s pokročilým, histologicky ověřeným maligním melanomem (se vzdálenými metastázami nebo bez nich), který nelze účinně léčit standardními metodami tak, aby jejich výsledkem bylo vyléčení, nebo kdy informovaný nemocný standardní postup výslovně odmítá.


Předoperační vyšetření zahrnuje (pokud tomu nebrání nebezpečí z prodlení):

a) klinické vyšetření povahy a rozsahu dříve histologicky ověřeného maligního melanomu , sonografie podkožní nebo uzlinové metastázy, sonografie nebo CT jater, rentgenogram plic, scintigrafii skeletu, laboratorní stanovení sérových hladin TPS a CRP, předoperačně je vyšetřena také sedimentace erytrocytů
b) celkové předoperační vyšetření , je-li devitalizační operace prováděna v celkové anestezii
c) u všech nemocných bude provedeno klinické (!) i laboratorní imunologické vyšetření s jeho bezprostředním vyhodnocením pro potřeby další léčebné strategie u nemocného. Nezávisle na tomto etapovém individuálním vyhodnocení budou jednotlivé konkrétní individuální výsledky podle přání ošetřujícího lékaře konzultovány na referenčním klinickém imunologicky orientovaném pracovišti, kde budou rovněž vyhodnocovány průběžně výsledky vyšetření jednotlivých nemocných s přihlédnutím ke klinickému stavu a budou zde vyhodnoceny výsledky studie jako celku ve spolupráci s chirurgy, případně i s onkology.
Dle možnosti budou všechny během studie odebrané vzorky tkání vyšetřeny klasickou histologií, imunofluorescenčně, elektronmikroskopicky a bude klasifikována buněčná infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD.


d) Příloha č.3) – Klinické imunologické vyšetření.


Předoperační příprava nemocného

a) Je shodná se zavedenou přípravou nemocných ke standardním operacím maligního melanomu v lokální nebo celkové anestezii. Součástí předoperační přípravy je podrobná informace nemocného o všech aspektech klinického hodnocení onemocnění, o provedení devitalizačního zákroku a psychologická podpora.
b) V indikovaných případech bude zahájena speciální imunoterapie podle individuálního rozpisu klinického imunologa.


Operační řešení devitalizační metodou

Zákrok zahrnuje přerušení všech zdrojů cévního zásobení primárního kožního melenomu (sérií překrývajících se matracových stehů) nebo jedné či více metastáz maligního melanomu v podkoží nebo v lymfatických uzlinách. Nádorová tkáň je po tomto zákroku ponechána in situ. Zákrok budou provádět chirurgové, kteří se seznámili s podrobnostmi techniky operačního řešení prostudováním popisu publikovaného Dr. Fortýnem a jeho spolupracovníky v odborné literatuře, kteří absolvovali praktické zaškolení na experimentálním modelu v ÚŽFG AV ČR v Liběchově, kteří následně zkonzultovali provedení devitalizačního zákroku s příslušným odborníkem Vědecké rady pro devitalizaci při Svazu pacientů ČR (jejich seznam poskytne na požádání Svaz pacientů ČR), a kteří prošli pohovorem na referenčním chirurgickém pracovišti, kde s nimi bude prodiskutována i celková, tj především, klinicko-imunologická péče o nemocného, resp. její organizační stránka.


Pooperační péče

a) S ohledem na možné komplikace jsou všichni nemocní po devitalizační operaci melanomu léčeni a bedlivě sledováni za hospitalizace nebo ambulantně.

b) Propouštěcí zpráva bude obsahovat požadavek na ošetřujícího lékaře o provedení pitvy v případě úmrtí z jakéhokoliv důvodu u pacienta zařazeného do klinické studie.


Další léčba a sledování nemocných.

a) U nemocných po devitalizační operaci maligního melanomu bude provedeno vyšetření FW, CRP v pooperačních dnech 1, 8, 15 , 30 a 60, vyšetření TPS a imunologické vyšetření za 1, 2 a 4 měsíce po operaci, sonografie devitalizovaného ložiska v měsíčních intervalech, ve 2-měsíčních intervalech vyšetření, která prokázala metastázy v jiných oblastech (plíce, skelet). Vyšetření sérových markerů a vyšetření zobrazovacími metodami budou provedena nejméně třikrát při známkách progrese nemoci, v případech stabilizace nebo regrese onemocnění budou i nadále pokračovat nejméně 4x ročně v prvním roce a 3x ročně v letech dalších.
b) Do známek progrese onemocnění nebudou nemocní léčeni jinou plánovanou specifickou onkologickou léčbou (která by mohla ohrozit úspěšný výsledek devitalizace a tím i pacienta) pokud by vůbec připadala v úvahu a také s touto skutečností vysloví nemocný vstupující do studie souhlas. Při pokračující progresi onemocnění po devitalizační léčbě budou opětovně posouzeny ze všech aspektů možnosti specifické či symptomatické terapie.
c) Se souhlasem pacienta je možné přikročit k opakovanému devitalizačnímu zákroku na progredujícím nádorovém ložisku (předchozím devitalizačním zákrokem zatím neošetřeném) a k podpůrné imunoterapii. Ta může být v odůvodněných případech (imunodeficit různého původu) zahájena již před prvním devitalizačním zákrokem.
d) V případě úmrtí pacienta je nezbytně nutné provést sekci s fotodokumentací a odběr vzorků z primárního tumoru a z metastáz (včetně devitalizovaného ložiska) na histologické vyšetření, případně i na imunofluorescenční vyšetření a klasifikace buněčné infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD, aby bylo možné objektivně vyhodnotit účinek devitalizačního zákroku. Sekce by se měl účastnit rovněž operatér.
e) Pracoviště účastnící se této klinické studie uskuteční jedenkrát za dva měsíce společné zasedání, na které bude přizván rovněž zástupce ÚŽFG v Liběchově a další chirurgové s vlastními zkušenostmi s devitalizacemi nádorů. Na něm bude provedeno průběžné hodnocení dosažených výsledků s důrazem na analýzu jednotlivých pacientů. Organizačně bude zajišťovat tato zasedání Svaz pacientů ČR, jehož zástupci budou rovněž přítomni.


Hodnocení:

Vedle laboratorních parametrů /markery,.../ a především vedle zobrazovacích metod musí být každá devitalizace nádoru spojena i s hodnocením funkce imunitního systému. Jde jednak o vyšetření imunity jako celku, tedy vyšetření funkce imunologických poměrů a buněk z periferní krve,jednak o vyšetření imunologických poměrů a jejich proměn po devitalizaci v nedevitalizované nádorové tkáni.

Viz Příloha č.2) – Imunologický pohled na devitalizaci


4. Zařazení pacientů do studie

4.1. Do studie mohou být zařazeni nemocní s maligním melanomem, u kterých se předchozí standardní léčba ukázala neúčinnou, nebylo možno standardně postupovat nebo nemocný standardní léčbu odmítá. V případech, kdy standardní postup nemusí být jednoznačný, jde o zvážení všech dostupných léčebných možností, z nichž si volí informovaný nemocný.

4.2. V případě úmrtí pacienta je nezbytně nutné provést sekci s fotodokumentací a odběr vzorků z primárního tumoru a z metastáz (včetně devitalizovaného ložiska) na histologické vyšetření, případně i na imunofluorescenční vyšetření a na klasifikaci buněčné infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD, aby bylo možné objektivně vyhodnotit účinek devitalizačního zákroku. Sekce by se měl účastnit rovněž operatér.

4.3. Pracoviště účastnící se této klinické studie uskuteční jedenkrát za dva měsíce společné zasedání, na které bude přizván rovněž zástupce ÚŽFG v Liběchově a další chirurgové s vlastními zkušenostmi s devitalizacemi nádorů. Na něm bude provedeno průběžné hodnocení dosažených výsledků s důrazem na analýzu jednotlivých pacientů. Organizačně bude zajišťovat tato zasedání Svaz pacientů ČR, jehož zástupci na nich budou rovněž přítomni.

Vstup do klinické studie podmiňují :
- informovaný souhlas svéprávného nemocného nebo zákonného zástupce
- řádně předem (nebo aspoň dodatečně) ověřená povaha a rozsah nádorového onemocnění
- celkové předoperační vyšetření nemocného
- pokud byla u pacienta použita chemoterapie nebo ozáření, dostatečný časový odstup od poslední protinádorové chemoterapie nebo ozáření dle imunologického vyšetření pacienta

Vstup do klinické studie vylučují :
- kontraindikace celkové anestezie (pokud je nutná)
- nemožnost sledovat pooperační průběh onemocnění pacienta
- selhávání základních životních funkcí


5. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti

5.1 Hodnocení bezpečnosti a účinnosti devitalizačních operací je obsahem a cílem klinické studie. V perioperačním a pooperační období do propuštění z hospitalizace je pozornost soustředěna zejména na možné komplikace – flegmonu, absces, celulitidu, delší bolest v místě provedené devitalizace. I při příznivém průběhu bude nemocný před propuštěním informován o příznacích možných opožděných komplikací a bude mít možnost akutní konzultace nebo akutního přijetí do zařízení, kde byla devitalizační operace provedena.
5.2 V dalších týdnech a prvních měsících se sledování soustředí zejména na hodnocení kvality života nemocného a na hodnocení místního nálezu v oblasti devitalizovaného nádoru.
5.3 V dalších měsících k předchozím parametrům přistupuje hodnocení vývoje metastatických ložisek a onemocnění jako celku, včetně hodnocení kvality života.


6. Statistická část

a) Za předpokladu, že výskyt těžších komplikací nepřesáhne u počátečních 10 případů významně procento komplikací při operacích metastazujícího maligního melanomu na daném pracovišti, bude počet nemocných přijatých do studie limitován pouze možnostmi pracoviště a výskytem vhodných případů.
b) První statisticky vyhodnocovaný soubor budou tvořit pacienti přijatí během prvních 4 měsíců od zahájení studie. Pokud úhrnný počet klinicky testovaných pacientů na všech pracovištích účastnících se studie nedosáhne v první etapě 50 ověřovaných pacientů, může být doba první etapy prodloužená.
c) Doživotní sledování pacientů, vyplývající z dlouhodobé povahy studie, bude zabezpečeno.


7. Etické a právní požadavky

Vedení studie bude naplňovat požadavky Helsinské deklarace, Úmluvy o lidských právech a biomedicíně a Etického kodexu práv pacientů vyhlášeného MZ roku 1992.


8. Způsob vedení záznamů

8.1 Základem klinického hodnocení bude podrobné a pečlivé vedení zdravotní dokumentace podle platných předpisů a zvyklostí zavedených na našem pracovišti.
8.2 Všechny měřitelné a kvantifikovatelné parametry relevantní pro klinické hodnocení (viz body 2 a 3) jsou uváděny v absolutních číselných hodnotách. Pro hodnocení změn stavu nálezu, onemocnění nebo kvality života se bude provádět orientační skórovací systém –2 (výrazné zhoršení), -1 (mírné zhoršení), 0 (beze změn), 1 (mírné zlepšení), 2 (výrazné zlepšení).
8.3 Kromě základní zdravotnické dokumentace povedou pracoviště účastnící se této studie parametrizovaný vzájemně srovnatelný záznam, zvláště v přehledné tabulce MS Excel. Jména a rodná čísla nemocných budou v tabulce sloužící srovnání výsledků do studie přihlášených týmů kódována způsobem sestávajícím ze zkratky pracoviště, trojmístného kódu diagnózy dle MKN, posledního dvojčíslí roku narození nemocného a pořadového čísla nemocného operovaného devitalizací na daném pracovišti s rokem kdy byl výkon proveden (příklad : NS-C187-38-01/2002). NS = Nemocnice Semily


9. Pojištění nemocného

Všichni nemocní vstupují do studie pouze na základě svého přání a informovaného souhlasu. Nemocní byli upozorněni na možná rizika provedené operace i skutečnost, že experimentální devitalizační operace je experimentální metodou a nemusí být v léčbě nádorového onemocnění účinná. Pacientům přitom bude zajištěna perioperační péče pokládaná za standardní pro operované nemocné s melanomem kůže. Práva a povinnosti nemocného ve vztahu ke zdravotnickému zařízení zůstávají vstupem do klinického ověřování metody devitalizace nedotčeny.


Projednáno: Vědeckou radou pro devitalizaci při Svazu pacientů ČR dne 23.11.2001.

Protokol klinického hodnocení léčebné metody s názvem



Hodnocení efektu
devitalizace karcinomu ledvin.


Kódové označení studie : DEVIT KL - den/měsíc/2002


Schválení VR MZ ČR :


Autor protokolu : Vědecká rada pro devitalizaci
Svazu pacientů ČR, Sokolská 32, 120 00 Praha 2
Tel. 02 – 2426 6666, Fax: 02 – 5721 5757
E-mail: pacienti@pacienti.cz
http://www.pacienti.cz


Protokol je zpracován na základě podnětu a experimentálních podkladů Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově.


Protokol klinického hodnocení devitalizace představuje konsensus vzešlý z pracovních schůzek Vědecké rady pro devitalizaci Svazu pacientů ČR 21.10. a 23.11.2001, jednání se zástupci chirurgických pracovišť v Semilech, Praze 1, Roudnici, Brně, ministrem zdravotnictví dne 15.11.2001 a hodnocení průběžné zprávy Vědecké rady MZ. Některé části protokolu jsou převzaty z návrhu 1. klinické studie připraveného Masarykovým onkologickým ústavem.

Součástí protokolu je formulář Informovaného souhlasu pacienta a Žádost pracoviště o povolení nezavedené metody, zpracovaná podle bodů a-g odstavce 2, paragrafu 4 Směrnice MZ ČR 4/1985.

Protokol odpovídá předpisům o ověřování nových poznatků na živém člověku za použití metod dosud nezavedených v klinické praxi podle § 27b zák. č. 20/1966 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a směrnicí MZ č. 4/1985 Věst. MZ (reg. částka 24/1985 Sb.). Aplikace vyhlášky č. 472/2000 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv, je užito podpůrně v případě, kdy daná problematika není řešena výše uvedenými právními předpisy .


Základní informace

a) Na základě experimentálních podkladů Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově byla MUDr. K. Fortýnem, CSc., RNDr. V. Horákem, CSc. a kol. vyslovena hypotéza, že zhoubný nádor (nebo jeho část) zbavený chirurgickou cestou napojení na cévní oběh podvázáním arterií a vén, které jej zásobují, podléhá regresi a postupné resorpci v důsledku imunitním systémem indukovaného "obranného zánětu". Nedochází přitom k rozvoji závažnějších infekčních komplikací, zejména nedochází k rozvoji septického stavu (!), jak předběžně prokázala i první klinická studie organizovaná MZ v roce 2001. Imunologické procesy spojené s touto resorpcí mohou dokonce ovlivnit vzdálená nádorová metastatická ložiska. Tato hypotéza je podporována ve vědeckých časopisech publikovanými výsledky dříve nesystematicky prováděných výkonů této povahy v klinické praxi MUDr. K. Fortýna, CSc. a jeho spolupracovníků a především systematickou experimentální prací na prasatech, psech a jiných zvířatech provedenou v ÚŽFG AVČR pod vedením RNDr. V. Horáka, CSc. Jde přitom jednak o pozorování regrese melanomů specielní linie miniaturních prasat (kde se onemocnění melanomem vyskytuje jako dědičné), jednak o regrese orgánů bez nádorového onemocnění (především střeva, žaludku a ledviny). Dokumentace z dřívějšího klinického použití metody MUDr. Fortýnem ani zkušenosti z experimentální práce na zvířatech, ani výsledky známé z průběžné zprávy ukončené 1. klinické studie nesvědčí pro výskyt závažných, život či zdraví ohrožujících komplikací. Nyní je žádoucí bez odkladů uznat techniku devitalizačního zákroku za použitelnou bez nebezpečí a začít ověřovat její léčebný potenciál u vhodných klinických případů nádorových onemocnění v situacích, kdy z pohledu standardně zavedených metod není k dispozici jiný účinný způsob směřující reálně k vyléčení nebo zlepšení zdravotního stavu, nebo kdy nemocný se standardním postupem výslovně nesouhlasí.

b) Příloha č.1 )- tabulka – Účinek devitalizace na různé orgány a nádory u pokusných zvířat.

c) Příloha č. 2) – Imunologický pohled na devitalizaci.



Cíle klinického hodnocení

Klinické hodnocení sleduje při ověřování metody chirurgické devitalizace nádorů především tyto cíle :
a) ověření efektu metody na devitalizovaný nádor z hlediska úplnosti a trvání jeho regrese
b) ověření vlivu provedené devitalizace primárního nádoru na chování jeho metastáz, nebo lokálně provedené devitalizace metastázy na chování primárního nádoru, případně ověření vlivu současně či následně provedené chirurgické devitalizace primárního nádoru a metastáz
c) zjištění případných komplikací a změn v kvalitě života nemocných navozených aplikací metody
d) sledování klinicky či laboratorně prokázaných změn v imunologické reaktivitě operovaného pacienta po chirurgické devitalizaci a to i při současně individuálně indikované adjuvantní imunoterapii aplikované před i po chirurgickém devitalizačním výkonu nádoru.


Sledovanými parametry jsou:

a) měřitelná velikost devitalizovaného nádorového ložiska a její změny v časové řadě týdnů a měsíců, klasifikace odpovědi podle UICC (CR,PR,MR,SD,PG), persistence nádoru nebo místní recidiva
b) změny ve výskytu a měřitelné velikosti metastatických ložisek, interval do progrese (progression-free survival), celkové přežití (overall survival)
c) hodnocení kvality života před a po léčbě podle kriterií QoL30
d) typ komplikace, rozvoj komplikace v čase, způsob řešení komplikace, důsledky komplikace
e) sledování klinické imunologické reaktivity nemocného (průběh event. s devitalizací souvisejících i tzv. interkurentních infekčních komplikovaných systémových i orgánových změn a konečně případných projevů energeticko-metabolického deficitu, …) a dále vyšetření imunologického profilu pokud možno před chirurgickou devitalizací nádoru i opakovaně po jejím provedení.


3. Plán klinického hodnocení

Jde o otevřenou prospektivní studii u nemocných s nádorovým onemocněním ledviny předem nebo dodatečně histologicky ověřeným se vzdálenými metastázami nebo bez nich, který nelze dostatečně účinně léčit standardními metodami tak, aby jejich výsledkem bylo vyléčení, nebo kdy informovaný nemocný standardní postup výslovně odmítá.


Předoperační vyšetření zahrnuje, pokud tomu nebrání nebezpečí z prodlení
a) vyšetření povahy a rozsahu nádorového onemocnění, sonografii, angiografii (eventuálně vylučovací urografie ledvin, CT vyšetření retroperitonea, dutiny břišní a jater, rentgenogram plic, scintigrafii skeletu, RIN, u žen gynekologické vyšetření, laboratorní stanovení sérových hladin TPS a CRP, předoperačně je vyšetřena také sedimentace erytrocytů

b) celkové předoperační vyšetření

c) u všech nemocných bude provedeno klinické (!) i laboratorní imunologické vyšetření s jeho bezprostředním vyhodnocením pro potřeby další léčebné strategie u nemocného. Nezávisle na tomto etapovém individuálním vyhodnocení budou jednotlivé konkrétní individuální výsledky podle přání ošetřujícího lékaře konzultovány na referenčním klinickém imunologicky orientovaném pracovišti, kde budou rovněž vyhodnocovány průběžně výsledky vyšetření jednotlivých nemocných s přihlédnutím ke klinickému stavu a budou zde vyhodnoceny výsledky studie jako celku ve spolupráci imunologů, chirurgů, případně onkologů.

Dle možnosti budou všechny během studie odebrané vzorky tkání vyšetřeny klasickou histologií, imunofluorescenčně, elektronmikroskopicky a bude klasifikována buněčná infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD, a všechny bioptické vzorky budou zpracovány na estrogenní receptory.

d) Příloha č. 3) – Klinické imunologické vyšetření.


Předoperační příprava nemocného

a) Je shodná se zavedenou přípravou nemocných ke standardním operacím nádorů ledviny. Součástí předoperační přípravy je podrobná informace nemocného o všech aspektech klinického hodnocení a psychologická podpora.
b) V indikovaných případech bude zahájena speciální imunoterapie podle individuálního rozpisu klinického imunologa.


Operační řešení devitalizační metodou

Tento postup zahrnuje přerušení cévního oběhu v přiměřeném úseku střeva postiženého nádorem ligaturou cév s protětím či bez protětí. Je třeba přerušit arteriální i venózní zásobení devitalizovaného úseku střeva a vyloučit devitalizovaný úsek střeva z pasáže. Obnovení pasáže bude dosaženo anastomozou, nebo v nezbytných případech kolostomií vyvedenou proximálně od nádoru. Zákrok budou provádět chirurgové, kteří se seznámili s podrobnostmi techniky zákroku a metodikou operačního řešení prostudováním publikovaného popisu obdobných operací provedených úspěšně Dr. Fortýnem a jeho spolupracovníky, kteří absolvovali praktické zaškolení na experimentálním modelu v ÚŽFG AV ČR v Liběchově, a kteří budou následně konzultovat provedení devitalizačního zákroku s příslušným odborníkem Vědecké rady pro devitalizaci při Svazu pacientů ČR (jejich seznam poskytne na požádání Svaz pacientů ČR), a kteří projdou pohovorem na referenčním chirurgickém pracovišti, kde s nimi bude prodiskutována i celková, tj. především, klinicko-imunologická péče o nemocného, resp. její organizační stránka.


Pooperační péče

a) S ohledem na možné komplikace jsou všichni nemocní po devitalizační operaci nádorů ledvin léčeni a bedlivě sledováni, zpočátku na pooperačních pokojích a později na standardním oddělení.
b) Propouštěcí zpráva bude obsahovat požadavek na ošetřujícího lékaře o provedení pitvy v případě úmrtí z jakéhokoliv důvodu u pacienta zařazeného do klinické studie.


Další léčba a sledování nemocných.

a) U nemocných po devitalizační operaci nádoru ledviny je kromě laboratorních vyšetření běžných po větších nitrobřišních operací a reagujících na aktuální stav nemocných provedeno vyšetření FW, CRP v pooperačních dnech 1, 8, 15 , 30 a 60, vyšetření TPS a imunologické vyšetření za 1, 2 a 4 měsíce po operaci, CT retroperitonea, břicha a jater v nejdéle 2-měsíčních intervalech, a dále scintigrafie skeletu v 1/2 ročních intervalech, stejně tak vyšetření, která prokázala metastázy v jiných oblastech (plíce, skelet). Vyšetření sérových markerů a zobrazovacími metodami budou provedena nejméně třikrát při známkách progrese nemoci, v případech stabilizace nebo regrese onemocnění budou i nadále pokračovat nejméně 4x ročně v prvním roce a 3x ročně v letech dalších. Intervaly sledování imunologických parametrů si stanoví imunolog.

b) Do známek progrese onemocnění nebudou nemocní léčeni jinou plánovanou specifickou onkologickou léčbou (která by mohla ohrozit úspěšný výsledek devitalizace a tím i pacienta) pokud by vůbec připadala v úvahu a také s touto skutečností vysloví nemocný vstupující do studie souhlas. Při pokračující progresi onemocnění po devitalizační léčbě budou opětovně posouzeny ze všech aspektů možnosti specifické či symptomatické terapie.

c) Se souhlasem pacienta je možné přikročit k opakovanému devitalizačnímu zákroku a k podpůrné imunoterapii. Ta může být v odůvodněných případech (imunodeficit různého původu) zahájena již před prvním devitalizačním zákrokem.

d) V případě úmrtí pacienta je nezbytně nutné provést sekci s fotodokumentací a odběr vzorků z primárního tumoru a z metastáz (včetně devitalizovaného ložiska) na histologické vyšetření, případně i na imunofluorescenční vyšetření a klasifikace buněčné infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD, aby bylo možné objektivně vyhodnotit účinek devitalizačního zákroku. Sekce by se měl účastnit rovněž operatér.

e) Pracoviště účastnící se této klinické studie uskuteční jedenkrát za dva měsíce společné zasedání, na které bude přizván rovněž zástupce ÚŽFG v Liběchově a další chirurgové s vlastními zkušenostmi s devitalizacemi nádorů. Na něm bude provedeno průběžné hodnocení dosažených výsledků s důrazem na analýzu jednotlivých pacientů. Organizačně bude zajišťovat tato zasedání Svaz pacientů ČR, jehož zástupci budou rovněž přítomni.


Hodnocení:

Vedle laboratorních parametrů /markery,.../ a především vedle zobrazovacích metod musí být každá devitalizace nádoru spojena i s hodnocením funkce imunitního systému. Jde jednak o vyšetření imunity jako celku, tedy vyšetření funkce imunologických poměrů a buněk z periferní krve,jednak o vyšetření imunologických poměrů a jejich proměn po devitalizaci v nedevitalizované nádorové tkáni.

Viz Příloha č.2) – Imunologický pohled na devitalizaci


4. Zařazení pacientů do studie

Do studie budou zařazeni nemocní s nádorem ledviny klinického stadia III. a IV, u kterých se před ní zjistí, že nelze účinně postupovat standardním způsobem, nebo nemocný standardní léčbu odmítá. V případech, kdy standardní postup nemusí být jednoznačný, jde o zvážení všech dostupných léčebných možností, z nichž si volí informovaný nemocný.

Bude-li do studie zařazen pacient, u kterého o použití devitalizační techniky bylo rozhodnuto během neodkladné život zachraňující operace, zdokumentování případu musí být provedeno alespoň dodatečně a to co nejdříve.

Vstup do klinické studie podmiňují :
- informovaný souhlas svéprávného nemocného nebo zákonného zástupce
- řádně předem, nebo aspoň dodatečně, ověřená povaha a rozsah nádorového onemocnění
- pokud to akutnost případu dovoluje, celkové předoperační vyšetření nemocného
- pokud byla u pacienta použita chemoterapie nebo ozáření, dostatečný časový odstup od poslední protinádorové chemoterapie nebo ozáření dle imunologického vyšetření pacienta

Vstup do klinické studie vylučují :
- kontraindikace celkové anestezie (pokud je nutná)
- nemožnost sledovat pooperační průběh onemocnění pacienta
5. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti

Hodnocení bezpečnosti a účinnosti devitalizačních operací je obsahem a cílem klinické studie. V perioperačním a pooperačním období do propuštění z hospitalizace bude pozornost soustředěna zejména na možné komplikace – sepsi, absces. I při příznivém průběhu bude nemocný před propuštěním informován o důležitosti ochrany i před banální nákazou a o příznacích možných opožděných komplikací a bude mít možnost akutní konzultace nebo akutního přijetí do zařízení, kde byla devitalizační operace provedena.

V dalších týdnech a prvních měsících se hodnocení soustředí zejména na hodnocení kvality života nemocného a místního nálezu v oblasti devitalizovaného nádoru.

V dalších měsících k předchozím parametrům přistoupí hodnocení vývoje metastatických ložisek a onemocnění jako celku, včetně hodnocení kvality života.


6. Statistická část

a) Za předpokladu, že výskyt těžších komplikací nepřesáhne u počátečních 10 případů významně procenta komplikací jiných velkých operací na daném pracovišti, bude počet nemocných přijatých do studie limitován pouze možnostmi pracoviště a výskytem vhodných případů.

b) První statisticky vyhodnocovaný soubor budou tvořit pacienti přijatí během prvních 4 měsíců od zahájení studie. Pokud úhrnný počet klinicky testovaných pacientů na všech pracovištích účastnících se studie nedosáhne v první etapě minimálně 50 ověřovaných pacientů, může být doba první etapy prodloužena.

c) Doživotní sledování pacientů, vyplývající z dlouhodobé povahy studie, bude zabezpečeno.


7. Etické a právní požadavky

Vedení studie bude naplňovat požadavky Helsinské deklarace, Úmluvy o lidských právech a biomedicíně a Etického kodexu práv pacientů vyhlášeného MZ roku 1992..


8. Způsob vedení záznamů

Základem klinického hodnocení bude podrobné a pečlivé vedení zdravotní dokumentace podle platných předpisů a zvyklostí zavedených na našem pracovišti.

Všechny měřitelné a kvantifikovatelné parametry relevantní pro klinické hodnocení (viz body 2 a 3) jsou uváděny v absolutních číselných hodnotách. Pro hodnocení změn stavu nálezu, onemocnění nebo kvality života se bude provádět orientační skórovací systém –2 (výrazné zhoršení), -1 (mírné zhoršení), 0 (beze změn), 1 (mírné zlepšení), 2 (výrazné zlepšení).

Kromě základní zdravotnické dokumentace povedou pracoviště účastnící se této studie parametrizovaný vzájemně srovnatelný záznam, zvláště v přehledné tabulce MS Excel.

Jména a rodná čísla nemocných budou v tabulce sloužící srovnání výsledků do studie přihlášených týmů kódována způsobem sestávajícím ze zkratky pracoviště, trojmístného kódu diagnózy dle MKN, posledního dvojčíslí roku narození nemocného a pořadového čísla nemocného operovaného devitalizací na daném pracovišti s rokem kdy byl výkon proveden (příklad : NS-C187-38-01/2002). NS = Nemocnice Semily


9. Pojištění nemocného

Všichni nemocní vstupují do studie pouze na základě svého přání a informovaného souhlasu. Nemocní byli upozorněni na možná rizika provedené operace i skutečnost, že experimentální devitalizační operace je experimentální metodou a nemusí být v léčbě nádorového onemocnění účinná. Pacientům přitom bude zajištěna perioperační péče pokládaná za standardní pro operované nemocné s karcinomem ledvin. Práva a povinnosti nemocného ve vztahu ke zdravotnickému zařízení zůstávají vstupem do klinického ověřování metody devitalizace nedotčeny.


Projednáno: Vědeckou radou pro devitalizaci při Svazu pacientů ČR dne 23.11.2001.

Protokol klinického hodnocení léčebné metody s názvem


Hodnocení efektu
devitalizace karcinomu plic.


Kódové označení studie : DEVIT-KP - den/měsíc/2002


Schválení VR MZ ČR :


Autor protokolu : Vědecká rada pro devitalizaci
Svazu pacientů ČR, Sokolská 32, 120 00 Praha 2
Tel. 02 – 2426 6666, Fax: 02 – 5721 5757
E-mail: pacienti@pacienti.cz
http://www.pacienti.cz



Protokol je zpracován na základě podnětu a experimentálních podkladů Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově.


Protokol klinického hodnocení devitalizace představuje konsensus vzešlý z pracovních schůzek Vědecké rady pro devitalizaci Svazu pacientů ČR 21.10. a 23.11.2001, jednání se zástupci chirurgických pracovišť v Semilech, Praze 1, Roudnici, Brně, ministrem zdravotnictví dne 15.11.2001 a hodnocení průběžné zprávy Vědecké rady MZ. Některé části protokolu jsou převzaty z návrhu 1. klinické studie připraveného Masarykovým onkologickým ústavem.

Součástí protokolu je formulář Informovaného souhlasu pacienta a Žádost pracoviště o povolení nezavedené metody, zpracovaná podle bodů a-g odstavce 2, paragrafu 4 Směrnice MZ ČR 4/1985.

Protokol odpovídá předpisům o ověřování nových poznatků na živém člověku za použití metod dosud nezavedených v klinické praxi podle § 27b zák. č. 20/1966 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a směrnicí MZ č. 4/1985 Věst. MZ (reg. částka 24/1985 Sb.). Aplikace vyhlášky č. 472/2000 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv, je užito podpůrně v případě, kdy daná problematika není řešena výše uvedenými právními předpisy .


1. Základní informace

a) Na základě experimentálních podkladů Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově byla MUDr. K. Fortýnem, CSc., RNDr. V. Horákem, CSc. a kol. vyslovena hypotéza, že zhoubný nádor (či jeho část) zbavený chirurgickou cestou napojení na cévní oběh (podvaz tepen a žil !) podléhá regresi a postupné resorpci v důsledku imunitním systémem indukovaného "obranného zánětu". Nedochází přitom k rozvoji závažnějších infekčních komplikací, zejména nedochází k rozvoji septického stavu (!), jak předběžně prokázala i první studie organizovaná MZ v roce 2001. Imunologické procesy spojené s touto resorpcí mohou dokonce ovlivnit vzdálená nádorová metastatická ložiska. Tato hypotéza je podporována ve vědeckých časopisech publikovanými výsledky dříve nesystematicky prováděných výkonů této povahy v klinické praxi MUDr. K. Fortýna, CSc. a jeho spolupracovníků a především systematickou experimentální prací na prasatech, psech a jiných zvířatech provedenou v ÚŽFG AVČR pod vedením RNDr. V. Horáka, CSc. Jde přitom jednak o pozorování regrese melanomů specielní linie miniaturních prasat (kde se onemocnění melanomem vyskytuje jako dědičné), jednak o regrese orgánů bez nádorového onemocnění (střeva, žaludku, ledviny a plic). Fenomén neočekávané regrese tlustého střeva po devitalizační operaci potvrdil a dokumentoval také chirurgický tým z Masarykova onkologického ústavu v Brně, který se opakování několika experimentů v Liběchově účastnil. Dokumentace z dřívějšího klinického použití metody MUDr. Fortýnem ani zkušenosti z experimentální práce na zvířatech nesvědčí pro výskyt závažných, život či zdraví ohrožujících komplikací. Tato skutečnost byla navíc nesporně potvrzena při probíhajícím klinickém ověřování metody devitalizace podle protokolů schválených Vědeckou radou MZ ČR na všech čtyřech pracovištích zapojených do klinické studie. Nyní je žádoucí bez odkladů uznat techniku devitalizačního zákroku za použitelnou bez nebezpečí a začít ověřovat její léčebný potenciál u vhodných klinických případů nádorových onemocnění v situacích, kdy z pohledu standardně zavedených metod není k dispozici jiný účinný způsob směřující reálně k vyléčení nebo zlepšení zdravotního stavu, nebo kdy nemocný se standardním postupem výslovně nesouhlasí.

b) Příloha č.1) - tabulka – Účinek devitalizace na různé orgány a nádory u pokusných zvířat.

c) Příloha č. 2) – Imunologický pohled na devitalizaci.


2. Cíle klinického hodnocení

Klinické hodnocení sleduje při ověřování metody chirurgické devitalizace nádorů především tyto cíle :
a) ověření efektu metody na devitalizovaný nádor i z hlediska úplnosti a trvání jeho regrese
b) ověření vlivu provedené devitalizace primárního nádoru na chování jeho metastáz, nebo lokálně provedené devitalizace metastázy na chování primárního nádoru, na progresi primárního nádoru, případně ověření vlivu současně či následně provedené chirurgické devitalizace primárního nádoru a metastáz.
c) zjištění případných komplikací a změn v kvalitě života nemocných navozených aplikací metody.
d) sledování klinicky či laboratorně prokázaných změn v imunologické reaktivitě operovaného pacienta po chirurgické devitalizaci a to i při současně individuálně indikované adjuvantní imunoterapii aplikované před i po chirurgickém devitalizačním výkonu nádoru.


Sledovanými parametry jsou:

a) měřitelná velikost devitalizovaného nádorového ložiska a její změny v časové řadě týdnů a měsíců, klasifikace odpovědi podle UICC (CR,PR,MR,SD,PG), persistence nádoru nebo místní recidiva

b) změny ve výskytu a měřitelné velikosti metastatických ložisek, interval do progrese (progression-free survival), celkové přežití (overall survival)

c) hodnocení kvality života před a po léčbě podle kriterií QoL30

d) typ komplikace, rozvoj komplikace v čase, způsob řešení komplikace, důsledky komplikace

e) sledování klinické imunologické reaktivity nemocného (průběh event. s devitalizací souvisejících i tzv. interkurentních infekčních komplikovaných systémových i orgánových změn a konečně případných projevů energeticko-metabolického deficitu, …) a dále vyšetření imunologického profilu pokud možno před chirurgickou devitalizací nádoru i opakovaně po jejím provedení.


3. Plán klinického hodnocení

Jde o otevřenou prospektivní studii u nemocných s předem nebo dodatečně histologicky ověřeným karcinomem plic se vzdálenými metastázami nebo bez nich, který nelze dostatečně účinně léčit standardními metodami tak, aby jejich výsledkem bylo vyléčení, nebo kdy informovaný nemocný standardní postup výslovně odmítá.


Předoperační vyšetření zahrnuje, pokud tomu nebrání nebezpečí z prodlení
a) vyšetření povahy a rozsahu nádorového onemocnění, histologické ověření biopsie z nádoru, CT vyšetření hrudníku a jater, rentgenogram plic, scintigrafii skeletu, RIN, u žen gynekologické vyšetření, laboratorní stanovení sérových hladin CEA, CA19-9, TPS a CRP, předoperačně je vyšetřena také sedimentace erytrocytů a ferritin
b) celkové předoperační vyšetření s požadavky kladenými na stejné vyšetření před jakoukoli standardní plícní operací
c) u všech nemocných bude provedeno klinické (!) i laboratorní imunologické vyšetření s jeho bezprostředním vyhodnocením pro potřeby další léčebné strategie u nemocného. Nezávisle na tomto etapovém individuálním vyhodnocení budou jednotlivé konkrétní individuální výsledky podle přání ošetřujícího lékaře konzultovány na referenčním klinickém imunologicky orientovaném pracovišti, kde budou rovněž vyhodnocovány průběžně výsledky vyšetření jednotlivých nemocných s přihlédnutím ke klinickému stavu a budou zde vyhodnoceny výsledky studie jako celku ve spolupráci s chirurgy, případně i s onkology.

Dle možnosti budou všechny během studie odebrané vzorky tkání vyšetřeny klasickou histologií, imunofluorescenčně, elektronmikroskopicky a bude klasifikována buněčná infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD.

d) Příloha č. 3) – Klinické imunologické vyšetření.


Předoperační příprava nemocného

a) Je shodná se zavedenou přípravou nemocných ke standardním operacím plicních nádorů nebo před náhlou život zachraňující operací. Součástí předoperační přípravy je podrobná informace nemocného o všech aspektech klinického hodnocení a psychologická podpora.

b) V indikovaných případech bude zahájena speciální imunoterapie podle individuálního rozpisu klinického imunologa.


Operační řešení devitalizační metodou

Tento postup zahrnuje přerušení cévního oběhu v přiměřené oblasti plicního parenchymu postiženého nádorem ligaturou cév s protětím či bez protětí. Je třeba přerušit arteriální i venózní zásobení devitalizovaného úseku plíce. Rozsah plicní resekce, její technika i následná péče se řídí standardními postupy s výjimkou ponechání postižené tkáně in situ. Zákrok budou provádět chirurgové, kteří se seznámili s podrobnostmi techniky zákroku a metodikou operačního řešení prostudováním publikovaného popisu obdobných operací provedených úspěšně Dr. Fortýnem a jeho spolupracovníky, a kteří absolvovali praktické zaškolení na experimentálním modelu v ÚŽFG AV ČR v Liběchově, a kteří budou následně zkonzultovat s příslušným odborníkem Vědecké rady pro devitalizaci při Svazu pacientů ČR praktické zkušenosti (jejich seznam poskytne na požádání Svaz pacientů ČR), a kteří projdou pohovorem na referenčním chirurgickém pracovišti, kde s nimi bude prodiskutována i celková, tj především, klinicko-imunologická péče o nemocného, resp. její organizační stránka.


Pooperační péče

S ohledem na možné komplikace jsou všichni nemocní po devitalizační operaci plic po operaci léčeni a bedlivě sledováni na jednotce intenzivní péče, monitorace nemocných a péče je standardního rozsahu, jako po běžné plicní operaci stejného rozsahu a je rozšířena o monitoraci veličin výše zmíněných. Propouštěcí zpráva bude obsahovat požadavek na ošetřujícího lékaře o provedení pitvy v případě úmrtí z jakéhokoliv důvodu u pacienta zařazeného do klinické studie.


Další léčba a sledování nemocných.

a) U nemocných po devitalizační operaci plic bude, kromě laboratorních vyšetření běžných po větších plicních operacích a reagujících na aktuální stav nemocných, provedeno vyšetření FW, CRP v pooperačních dnech 1, 8, 15 , 30 a 60, vyšetření CEA,CA19-9 a klinické i laboratorní imunologické vyšetření za 1, 2 a 4 měsíce po operaci, CT plic a scinti skeletu v nejdéle 2-měsíčních intervalech, stejně tak vyšetření, která by prokázala metastázy v jiných oblastech. Vyšetření sérových markerů a vyšetření zobrazovacími metodami budou provedena nejméně třikrát při známkách progrese nemoci, v případech stabilizace nebo regrese onemocnění budou i nadále pokračovat nejméně 4x ročně v prvním roce a 3x ročně v letech dalších.
b) Do známek progrese onemocnění nebudou nemocní léčeni jinou plánovanou specifickou onkologickou léčbou (která by mohla ohrozit úspěšný výsledek devitalizace a tím i pacienta) pokud by vůbec připadala v úvahu a také s touto skutečností vysloví nemocný vstupující do studie souhlas. Při pokračující progresi onemocnění po devitalizační léčbě budou opětovně posouzeny ze všech aspektů možnosti specifické či symptomatické terapie. Se souhlasem pacienta je možné přikročit k opakovanému devitalizačnímu zákroku na progredujícím nádorovém ložisku (předchozím devitalizačním zákrokem zatím neošetřeném) a k podpůrné imunoterapii. Ta může být v odůvodněných případech (imunodeficit různého původu) zahájena již před prvním devitalizačním zákrokem.
c) V případě úmrtí pacienta je nezbytně nutné provést sekci s fotodokumentací a odběr vzorků z primárního tumoru a z metastáz (včetně devitalizovaného ložiska) na histologické vyšetření, případně i na imunofluorescenční vyšetření a klasifikace buněčné infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD, aby bylo možné objektivně vyhodnotit účinek devitalizačního zákroku. Sekce by se měl účastnit rovněž operatér.
d) Pracoviště účastnící se této klinické studie uskuteční jedenkrát za dva měsíce společné zasedání, na které bude přizván rovněž zástupce ÚŽFG v Liběchově a další chirurgové s vlastními zkušenostmi s devitalizacemi nádorů. Na něm bude provedeno průběžné hodnocení dosažených výsledků s důrazem na analýzu jednotlivých pacientů. Organizačně bude zajišťovat tato zasedání Svaz pacientů ČR, jehož zástupci na nich budou rovněž přítomni.


Hodnocení

Vedle laboratorních parametrů /markery,.../ a především vedle zobrazovacích metod musí být každá devitalizace nádoru spojena i s hodnocením funkce imunitního systému. Jde jednak o vyšetření imunity jako celku, tedy vyšetření funkce imunologických poměrů a buněk z periferní krve,jednak o vyšetření imunologických poměrů a jejich proměn po devitalizaci v nedevitalizované nádorové tkáni.

Viz Příloha č.2) – Imunologický pohled na devitalizaci


4. Zařazení pacientů do studie

Do studie budou zařazeni nemocní s karcinomem plic, u kterých se při operaci nebo před ní zjistí, že nelze účinně postupovat standardním způsobem, nebo nemocný standardní léčbu odmítá. V případech, kdy standardní postup nemusí být jednoznačný, jde o zvážení všech dostupných léčebných možností, z nichž si volí informovaný nemocný.

Vstup do klinické studie podmiňují :
- informovaný souhlas svéprávného nemocného nebo zákonného zástupce
- řádně předem, nebo aspoň dodatečně, ověřená povaha a rozsah nádorového onemocnění
- pokud to akutnost případu dovoluje, celkové předoperační vyšetření nemocného
- pokud byla u pacienta použita chemoterapie nebo ozáření, dostatečný časový odstup od poslední protinádorové chemoterapie nebo ozáření dle imunologického vyšetření pacienta

Vstup do klinické studie dále vylučují :
- kontraindikace celkové anestezie
- nemožnost sledovat pooperační průběh onemocnění pacienta


5. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti

Hodnocení bezpečnosti a účinnosti devitalizačních operací je obsahem a cílem klinické studie. V perioperačním a pooperačním období do propuštění z hospitalizace bude pozornost soustředěna zejména na možné komplikace – sepsi, absces. I při příznivém průběhu bude nemocný před propuštěním informován o důležitosti ochrany i před banální nákazou a o příznacích možných opožděných komplikací a bude mít možnost akutní konzultace nebo akutního přijetí do zařízení, kde byla devitalizační operace provedena.

V dalších týdnech a prvních měsících se hodnocení soustředí zejména na hodnocení kvality života nemocného a místního nálezu v oblasti devitalizovaného nádoru.

V dalších měsících k předchozím parametrům přistoupí hodnocení vývoje metastatických ložisek a onemocnění jako celku, včetně hodnocení kvality života.


6. Statistická část

a) Za předpokladu, že výskyt těžších komplikací nepřesáhne u počátečních 10 případů významně procenta komplikací jiných velkých obdobných operací na daném pracovišti, bude počet nemocných přijatých do studie limitován pouze možnostmi pracoviště a výskytem vhodných případů.

b) První statisticky vyhodnocovaný soubor budou tvořit pacienti přijatí během prvních 4 měsíců od zahájení studie. Pokud úhrnný počet klinicky testovaných pacientů na všech pracovištích účastnících se studie nedosáhne v první etapě minimálně 50 ověřovaných pacientů, může být doba první etapy prodloužená.

c) Doživotní sledování pacientů, vyplývající z dlouhodobé povahy studie, bude zabezpečeno.


7. Etické a právní požadavky

Vedení studie bude naplňovat požadavky Helsinské deklarace, Úmluvy o lidských právech a biomedicíně a Etického kodexu práv pacientů vyhlášeného MZ roku 1992..


8. Způsob vedení záznamů

Základem klinického hodnocení bude podrobné a pečlivé vedení zdravotní dokumentace podle platných předpisů a zvyklostí zavedených na našem pracovišti.

Všechny měřitelné a kvantifikovatelné parametry relevantní pro klinické hodnocení (viz body 2 a 3) jsou uváděny v absolutních číselných hodnotách. Pro hodnocení změn stavu nálezu, onemocnění nebo kvality života se bude provádět orientační skórovací systém –2 (výrazné zhoršení), -1 (mírné zhoršení), 0 (beze změn), 1 (mírné zlepšení), 2 (výrazné zlepšení).

Kromě základní zdravotnické dokumentace povedou pracoviště účastnící se této studie parametrizovaný vzájemně srovnatelný záznam, zvláště v přehledné tabulce MS Excel.

Jména a rodná čísla nemocných budou v tabulce sloužící srovnání výsledků do studie přihlášených týmů kódována způsobem sestávajícím ze zkratky pracoviště, trojmístného kódu diagnózy dle MKN, posledního dvojčíslí roku narození nemocného a pořadového čísla nemocného operovaného devitalizací na daném pracovišti s rokem kdy byl výkon proveden (příklad : NS-C187-38-01/2002). NS = Nemocnice Semily



9. Pojištění nemocného

Všichni nemocní vstupují do studie pouze na základě svého přání a informovaného souhlasu. Nemocní byli upozorněni na možná rizika provedené operace i skutečnost, že experimentální devitalizační operace je experimentální metodou a nemusí být v léčbě nádorového onemocnění účinná. Pacientům přitom bude zajištěna perioperační péče pokládaná za standardní pro operované nemocné s karcinomem plic. Práva a povinnosti nemocného ve vztahu ke zdravotnickému zařízení zůstávají vstupem do klinického ověřování metody devitalizace nedotčeny.


Projednáno: Vědeckou radou pro devitalizaci při Svazu pacientů ČR dne 23.11.2001.

Protokol klinického hodnocení léčebné metody s názvem



Hodnocení efektu
devitalizace adenokarcinomu
tlustého střeva a konečníku.


Kódové označení studie : DEVIT_KK - den/měsíc/2002




Autor protokolu :
Vědecká rada pro devitalizaci
Svazu pacientů ČR, Sokolská 32, 120 00 Praha 2
Tel. 02 – 2426 6666, Fax: 02 – 5721 5757
E-mail: pacienti@pacienti.cz
http://www.pacienti.cz





Protokol je zpracován na základě podnětu a experimentálních podkladů Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově ze dne 30.10.2000.



Protokol klinického hodnocení devitalizace představuje konsensus vzešlý z pracovních schůzek Vědecké rady pro devitalizaci Svazu pacientů ČR 21.10. a 23.11.2001, jednání se zástupci chirurgických pracovišť v Semilech, Praze 1, Roudnici, Brně, ministrem zdravotnictví dne 15.11.2001 a hodnocení průběžné zprávy Vědecké rady MZ. Některé části protokolu jsou převzaty z návrhu 1. klinické studie připraveného Masarykovým onkologickým ústavem.

Součástí protokolu je formulář Informovaného souhlasu pacienta a Žádost pracoviště o povolení nezavedené metody, zpracovaná podle bodů a-g odstavce 2, paragrafu 4 Směrnice MZ ČR 4/1985 Sb..

Protokol odpovídá předpisům o ověřování nových poznatků na živém člověku za použití metod dosud nezavedených v klinické praxi podle § 27b zák. č. 20/1966 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a směrnicí MZ č. 4/1985 Věst. MZ (reg. částka 24/1985 Sb.). Aplikace vyhlášky č. 472/2000 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv, je užito podpůrně v případě, kdy daná problematika není řešena výše uvedenými právními předpisy .





1. Základní informace

a) Na základě experimentálních podkladů Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově byla MUDr. K. Fortýnem, CSc., RNDr. V. Horákem, CSc. a kol. vyslovena hypotéza, že zhoubný nádor (nebo jeho část) zbavený chirurgickou cestou napojení na cévní oběh podvázáním arterií a vén, které jej zásobují, podléhá regresi a postupné resorpci v důsledku imunitním systémem indukovaného "obranného zánětu". Nedochází přitom k rozvoji závažnějších infekčních komplikací, zejména nedochází k rozvoji septického stavu (!), jak předběžně prokázala i první klinická studie organizovaná MZ v roce 2001. Imunologické procesy spojené s touto resorpcí mohou dokonce ovlivnit vzdálená nádorová metastatická ložiska. Tato hypotéza je podporována ve vědeckých časopisech publikovanými výsledky dříve nesystematicky prováděných výkonů této povahy v klinické praxi MUDr. K. Fortýna, CSc. a jeho spolupracovníků a především systematickou experimentální prací na prasatech, psech a jiných zvířatech provedenou v ÚŽFG AVČR pod vedením RNDr. V. Horáka, CSc. Jde přitom jednak o pozorování regrese melanomů specielní linie miniaturních prasat (kde se onemocnění melanomem vyskytuje jako dědičné), jednak o regrese orgánů bez nádorového onemocnění (především střeva, žaludku a ledviny). Fenomén neočekávané regrese tlustého střeva po devitalizační operaci potvrdil a dokumentoval také chirurgický tým z Masarykova onkologického ústavu v Brně, který se opakování několika experimentů v Liběchově účastnil. Dokumentace z dřívějšího klinického použití metody MUDr. Fortýnem ani zkušenosti z experimentální práce na zvířatech nesvědčí pro výskyt závažných, život či zdraví ohrožujících komplikací. Tato skutečnost byla navíc nesporně potvrzena při probíhajícím klinickém ověřování metody devitalizace podle protokolů schválených Vědeckou radou MZ ČR na všech čtyřech pracovištích zapojených do klinické studie. Nyní je žádoucí bez odkladů uznat techniku devitalizačního zákroku za použitelnou bez nebezpečí a začít ověřovat její léčebný potenciál u vhodných klinických případů nádorových onemocnění v situacích, kdy z pohledu standardně zavedených metod není k dispozici jiný účinný způsob směřující reálně k vyléčení nebo zlepšení zdravotního stavu, nebo kdy nemocný se standardním postupem výslovně nesouhlasí.

b) Příloha č.1) - tabulka – Účinek devitalizace na různé orgány a nádory u pokusných zvířat.

c) Příloha č.2) – Imunologický pohled na devitalizaci.


2. Cíle klinického hodnocení

Klinické hodnocení sleduje při ověřování metody chirurgické devitalizace nádorů především tyto cíle :
a) ověření efektu metody na devitalizovaný nádor z hlediska úplnosti a trvání jeho regrese
b) ověření vlivu provedené devitalizace primárního nádoru na chování jeho metastáz, nebo lokálně provedené devitalizace metastázy na chování primárního nádoru, případně ověření vlivu současně či následně provedené chirurgické devitalizace primárního nádoru a metastáz.
c) zjištění případných komplikací a změn v kvalitě života nemocných navozených aplikací metody.
d) sledování klinicky či laboratorně prokázaných změn v imunologické reaktivitě operovaného pacienta po chirurgické devitalizaci a to i při současně individuálně indikované adjuvantní imunoterapii aplikované před i po chirurgickém devitalizačním výkonu nádoru.

Sledovanými parametry jsou:
a) měřitelná velikost devitalizovaného nádorového ložiska a její změny v časové řadě týdnů a měsíců, klasifikace odpovědi podle UICC (CR,PR,MR,SD,PG), persistence nádoru nebo místní recidiva

b) změny ve výskytu a měřitelné velikosti metastatických ložisek, interval do progrese (progression-free survival), celkové přežití (overall survival)

c) hodnocení kvality života před a po léčbě podle kriterií QoL30

d) typ komplikace, rozvoj komplikace v čase, způsob řešení komplikace, důsledky komplikace

e) sledování klinické imunologické reaktivity nemocného (průběh event. s devitalizací souvisejících i tzv. interkurentních infekčních komplikovaných systémových i orgánových změn a konečně případných projevů energeticko-metabolického deficitu, …) a dále vyšetření imunologického profilu pokud možno před chirurgickou devitalizací nádoru i opakovaně po jejím provedení.


3. Plán klinického hodnocení

Jde o otevřenou prospektivní studii u nemocných s předem nebo dodatečně histologicky ověřeným adenokarcinomem tlustého střeva a rektosigmoidea se vzdálenými metastázami nebo bez nich, který nelze dostatečně účinně léčit standardními metodami tak, aby jejich výsledkem bylo vyléčení, nebo kdy informovaný nemocný standardní postup výslovně odmítá.

Předoperační vyšetření zahrnuje, pokud tomu nebrání nebezpečí z prodlení
a) vyšetření povahy a rozsahu nádorového onemocnění kolonoskopicky nebo irigoskopicky, histologické ověření biopsie z nádoru, CT vyšetření dutiny břišní a jater, rentgenogram plic, scintigrafii skeletu, RIN, u žen gynekologické vyšetření, laboratorní stanovení sérových hladin CEA, CA19-9, TPS a CRP, předoperačně je vyšetřena také sedimentace erytrocytů a ferritin

b) celkové předoperační vyšetření s požadavky kladenými na stejné vyšetření před jakoukoli standardní nitrobřišní operací

c) u všech nemocných bude provedeno klinické (!) i laboratorní imunologické vyšetření s jeho bezprostředním vyhodnocením pro potřeby další léčebné strategie u nemocného. Nezávisle na tomto etapovém individuálním vyhodnocení budou jednotlivé konkrétní individuální výsledky podle přání ošetřujícího lékaře konzultovány na referenčním klinickém imunologicky orientovaném pracovišti, kde budou rovněž vyhodnocovány průběžně výsledky vyšetření jednotlivých nemocných s přihlédnutím ke klinickému stavu a budou zde vyhodnoceny výsledky studie jako celku ve spolupráci s imunologů, chirurgů, případně onkologů.

Dle možnosti budou všechny během studie odebrané vzorky tkání vyšetřeny klasickou histologií, imunofluorescenčně, elektronmikroskopicky a bude klasifikována buněčná infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD.

d) Příloha č. 3) – Klinické imunologické vyšetření.
Předoperační příprava nemocného

a) Je shodná se zavedenou přípravou nemocných ke standardním operacím kolorektálních nádorů nebo před náhlou život zachraňující operací. Součástí předoperační přípravy je podrobná informace nemocného o všech aspektech klinického hodnocení a psychologická podpora.

b) V indikovaných případech bude zahájena speciální imunoterapie podle individuálního rozpisu klinického imunologa.


Operační řešení devitalizační metodou

Tento postup zahrnuje přerušení cévního oběhu v přiměřeném úseku střeva postiženého nádorem ligaturou cév s protětím či bez protětí. Je třeba přerušit arteriální i venózní zásobení devitalizovaného úseku střeva a vyloučit devitalizovaný úsek střeva z pasáže. Obnovení pasáže bude dosaženo anastomozou, nebo v nezbytných případech kolostomií vyvedenou proximálně od nádoru. Zákrok budou provádět chirurgové, kteří se seznámili s podrobnostmi techniky zákroku a metodikou operačního řešení prostudováním publikovaného popisu obdobných operací provedených úspěšně Dr. Fortýnem a jeho spolupracovníky, kteří absolvovali praktické zaškolení na experimentálním modelu v ÚŽFG AV ČR v Liběchově, a kteří budou následně konzultovat provedení devitalizačního zákroku s příslušným odborníkem Vědecké rady pro devitalizaci při Svazu pacientů ČR (jejich seznam poskytne na požádání Svaz pacientů ČR), a kteří projdou pohovorem na referenčním chirurgickém pracovišti, kde s nimi bude prodiskutována i celková, tj. především, klinicko-imunologická péče o nemocného, resp. její organizační stránka.


Pooperační péče

a) S ohledem na možné komplikace jsou všichni nemocní po devitalizační operaci tlustého střeva po operaci léčeni a bedlivě sledováni na jednotce intenzivní péče, monitorace nemocných a péče je minimálně taková jako po velkých nitrobřišních operacích.
b) Propouštěcí zpráva bude obsahovat požadavek na ošetřujícího lékaře o provedení pitvy v případě úmrtí z jakéhokoliv důvodu u pacienta zařazeného do klinické studie.


Další léčba a sledování nemocných.

U nemocných po devitalizační operaci nádoru tlustého střeva bude, kromě laboratorních vyšetření běžných po větších nitrobřišních operacích a reagujících na aktuální stav nemocných, provedeno vyšetření FW, CRP v pooperačních dnech 1, 8, 15 , 30 a 60, vyšetření CEA,CA19-9 a TPS a klinické i laboratorní imunologické vyšetření za 1, 2 a 4 měsíce po operaci, CT břicha a jater v nejdéle 2-měsíčních intervalech, stejně tak vyšetření, která by prokázala metastázy v jiných oblastech (plíce, skelet). Vyšetření sérových markerů a vyšetření zobrazovacími metodami budou provedena nejméně třikrát při známkách progrese nemoci, v případech stabilizace nebo regrese onemocnění budou i nadále pokračovat nejméně 4x ročně v prvním roce a 3x ročně v letech dalších.

Do známek progrese onemocnění nebudou nemocní léčeni jinou plánovanou specifickou onkologickou léčbou (která by mohla ohrozit úspěšný výsledek devitalizace a tím i pacienta) pokud by vůbec připadala v úvahu a také s touto skutečností vysloví nemocný vstupující do studie souhlas. Při pokračující progresi onemocnění po devitalizační léčbě budou opětovně posouzeny ze všech aspektů možnosti specifické či symptomatické terapie. Se souhlasem pacienta je možné přikročit k opakovanému devitalizačnímu zákroku na progredujícím nádorovém ložisku (předchozím devitalizačním zákrokem zatím neošetřeném) a k podpůrné imunoterapii. Ta může být v odůvodněných případech (imunodeficit různého původu) zahájena již před prvním devitalizačním zákrokem.

V případě úmrtí pacienta je nezbytně nutné provést sekci s fotodokumentací a odběr vzorků z primárního tumoru a z metastáz (včetně devitalizovaného ložiska) na histologické vyšetření, případně i na imunofluorescenční vyšetření a klasifikace buněčné infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD, aby bylo možné objektivně vyhodnotit účinek devitalizačního zákroku. Sekce by se měl účastnit rovněž operatér.

Pracoviště účastnící se této klinické studie uskuteční jedenkrát za dva měsíce společné zasedání, na které bude přizván rovněž zástupce ÚŽFG v Liběchově a další chirurgové s vlastními zkušenostmi s devitalizacemi nádorů. Na něm bude provedeno průběžné hodnocení dosažených výsledků s důrazem na analýzu jednotlivých pacientů. Organizačně bude zajišťovat tato zasedání Svaz pacientů ČR, jehož zástupci na nich budou rovněž přítomni.

Hodnocení

Vedle laboratorních parametrů /markery,.../ a především vedle zobrazovacích metod musí být každá devitalizace nádoru spojena i s hodnocením funkce imunitního systému. Jde jednak o vyšetření imunity jako celku, tedy vyšetření funkce imunologických poměrů a buněk z periferní krve,jednak o vyšetření imunologických poměrů a jejich proměn po devitalizaci v nedevitalizované nádorové tkáni.

Viz Příloha č.2) – Imunologický pohled na devitalizaci


4. Zařazení pacientů do studie

Do studie budou zařazeni nemocní s adenokarcinomem tlustého střeva a konečníku klinického stadia III a IV, u kterých se před ní zjistí, že nelze účinně postupovat standardním způsobem, nebo nemocný standardní léčbu odmítá. V případech, kdy standardní postup nemusí být jednoznačný, jde o zvážení všech dostupných léčebných možností, z nichž si volí informovaný nemocný.

Bude-li do studie zařazen pacient, u kterého o použití devitalizační techniky bylo rozhodnuto během neodkladné život zachraňující operace, zdokumentování případu musí být provedeno alespoň dodatečně a to co nejdříve.

Vstup do klinické studie podmiňují :
- informovaný souhlas svéprávného nemocného nebo zmocněného zástupce
- řádně předem, nebo aspoň dodatečně, ověřená povaha a rozsah nádorového onemocnění
- pokud to akutnost případu dovoluje, celkové předoperační vyšetření nemocného
- pokud byla u pacienta použita chemoterapie nebo ozáření, dostatečný časový odstup od poslední protinádorové chemoterapie nebo ozáření dle imunologického vyšetření pacienta

Vstup do klinické studie vylučují :
- kontraindikace celkové anestezie (pokud je nutná)
- nemožnost sledovat pooperační průběh onemocnění pacienta
5. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti

Hodnocení bezpečnosti a účinnosti devitalizačních operací je obsahem a cílem klinické studie. V perioperačním a pooperačním období do propuštění z hospitalizace bude pozornost soustředěna zejména na možné komplikace – sepsi, peritonitidu, absces. I při příznivém průběhu bude nemocný před propuštěním informován o důležitosti ochrany i před banální nákazou a o příznacích možných opožděných komplikací a bude mít možnost akutní konzultace nebo akutního přijetí do zařízení, kde byla devitalizační operace provedena.

V dalších týdnech a prvních měsících se hodnocení soustředí zejména na hodnocení kvality života nemocného a místního nálezu v oblasti devitalizovaného nádoru.

V dalších měsících k předchozím parametrům přistoupí hodnocení vývoje metastatických ložisek a onemocnění jako celku, včetně hodnocení kvality života.


6. Statistická část

a) Za předpokladu, že výskyt těžších komplikací nepřesáhne u počátečních 10 případů významně procenta komplikací jiných velkých abdominálních operací na daném pracovišti, bude počet nemocných přijatých do studie limitován pouze možnostmi pracoviště a výskytem vhodných případů.

b) První statisticky vyhodnocovaný soubor budou tvořit pacienti přijatí během prvních 4 měsíců od zahájení studie. Pokud úhrnný počet klinicky testovaných pacientů na všech pracovištích účastnících se studie nedosáhne v první etapě minimálně 50 ověřovaných pacientů, může být doba první etapy prodloužena.

c) Doživotní sledování pacientů, vyplývající z dlouhodobé povahy studie, bude zabezpečeno.


7. Etické a právní požadavky

Vedení studie bude naplňovat požadavky Helsinské deklarace, Úmluvy o lidských právech a biomedicíně a Etického kodexu práv pacientů vyhlášeného MZ roku 1992..


8. Způsob vedení záznamů
Základem klinického hodnocení bude podrobné a pečlivé vedení zdravotní dokumentace podle platných předpisů a zvyklostí zavedených na našem pracovišti.

Všechny měřitelné a kvantifikovatelné parametry relevantní pro klinické hodnocení (viz body 2 a 3) jsou uváděny v absolutních číselných hodnotách. Pro hodnocení změn stavu nálezu, onemocnění nebo kvality života se bude provádět orientační skórovací systém –2 (výrazné zhoršení), -1 (mírné zhoršení), 0 (beze změn), 1 (mírné zlepšení), 2 (výrazné zlepšení).

Kromě základní zdravotnické dokumentace povedou pracoviště účastnící se této studie parametrizovaný vzájemně srovnatelný záznam, zvláště v přehledné tabulce MS Excel.

Jména a rodná čísla nemocných budou v tabulce sloužící srovnání výsledků do studie přihlášených týmů kódována způsobem sestávajícím ze zkratky pracoviště, trojmístného kódu diagnózy dle MKN, posledního dvojčíslí roku narození nemocného a pořadového čísla nemocného operovaného devitalizací na daném pracovišti s rokem kdy byl výkon proveden (příklad : NS-C187-38-01/2002). NS = Nemocnice Semily


9. Pojištění nemocného
Všichni nemocní vstupují do studie pouze na základě svého přání a informovaného souhlasu. Nemocní byli upozorněni na možná rizika provedené operace i skutečnost, že experimentální devitalizační operace je experimentální metodou a nemusí být v léčbě nádorového onemocnění účinná. Pacientům přitom bude zajištěna perioperační péče pokládaná za standardní pro operované nemocné s kolorektálním karcinomem. Práva a povinnosti nemocného ve vztahu ke zdravotnickému zařízení zůstávají vstupem do klinického ověřování metody devitalizace nedotčeny.


Projednáno: Vědeckou radou pro devitalizaci Svazu pacientů ČR dne 23.11.2001.